導讀：新版GMP對空調凈化的要求 很多制藥行業內人士從不同角度講了，對新版GMP出來以后都進行了深入的研究和關注，但是我們總統起來看，到底新版GMP對我們空調凈化提出什么樣的完整性的要求？完整起來看，這樣對我們掌握我們的專業和建立服務是有好處的。看到的這三條五項還不完整，應該把它整合起來看，新版GMP可以說對我們空氣凈化提出了的高要求，總的來講有至少13項要求。

新版GMP對空調凈化的要求

    *個要求，對凈化空調對級別、系統、氣流和監測提出了比過去更高的要求，出現了以大于等于5μm為控制粒徑的4.8級的標準，大家聽過過有3級、4級，它提出4.8級的標準，對于5個μm的控制，這是從來沒有過的。它講到為了維持相應的潔凈度級別，要求無菌藥品生產的潔凈區空調凈化系統應保持連續運行，這就說明空氣潔凈技術已成為貫穿GMP全篇的保障生產前過程無菌條件的核心，不是某一點，是全過程的無菌條件的核心，是對環境空氣進行全過程無菌控制的*條件。

    我講這是*條件，講錯了大家可以批評，怎么知道是*條件？翻一下就知道，GMP我們知道叫無菌，藥廠什么怕細菌？什么產細菌？一個是人，一個是物體的各種表面，幾十年以前就注明了兩種，現在還有第三種是空氣，這三個是我們菌的對象，要消滅菌就消滅這三種。人就是消毒、洗澡、穿潔凈服，戴手套，手不能裸手操作，要戴手套。物體專門有一章，物體表面細菌等各種各樣的東西都有，表面消毒變得低一點。空氣呢？空氣上沒有講別的，就講了空氣凈化。

    現在我們去看一看，打出一個表來，這一表羅列了空氣的消毒。從單區靜電開始，效率是哪來的？是廠家自報的，國家檢測中心監測的、招標會上自己說的，是這幾個來源。那么單區靜電這樣一種東西，只有50%的效率，某些產品測試只有20%左右的效率。這個測試是奧運會期間制定的。

    等離子，只有66.7%的效率，有關專家說了，就通過了一個等離子的消毒產品，為什么？因為原理不明確，含什么的等離子？說不清楚，所以就不用了，這是消毒標準主編跟我說的，不是道聽途說。

    中藥熏蒸，不斷地熏，效果是68.2%。

    負離子消毒，咱們上汽地鐵車站就是負離子來消毒的，達到72.4%的效果，負離子消毒在電場、紫外、射線和水的撞擊下使空氣電離而產生，可吸附塵埃等變成重離離子而沉降，但是缺點是風一吹起來有二次揚塵，在空調系統中用處不大。

    納米光催化，達到了75%，這是廠家自報的，在招標會上，但是美國廠商說只有50%。根據我們的實驗結果，有的只有30%，甚至是負的，因為表面的灰塵都不起作用了，這東西不讓用了。

    甲醛熏，甲醛是很厲害的，但是甲醛致癌，在上一版消毒中已經禁止使用了，新版GMP更不會使用。

    紫外照，可以殺滅細菌，但是紫外照了以后有問題，它有可能把細菌照死或者照個半死，見了其他光以后又活了，活了以后不一樣了，變異了，更厲害了，什么抗生素都不起作用，所以現在發現大醫院里頭細菌很多，對藥的抗藥性也多了，所以紫外照不解決問題了。在消毒一章里提到紫外線，而且是第43條講，不得讓紫外線消毒代替化學消毒，這個提法歐盟跟我們是一模一樣的，我想我們也不會別出心裁。zui近有教授去美國訪問，也講了這個問題，他們說你們要修訂標準，千萬不能寫此紫外線，德國人去北京做報告也說了，不能在標準里面寫紫外線。

電子滅菌燈，物理方法，也是這樣的概念，效率不是太好。

    雙區靜電，某些產品有90%的效果，但是某些產品測試只有60%，但它有問題，電力極和集塵集分開。

    臭氧，91.8%，臭氧現在在新的衛生規范里說了，有人的地方不能用，它到了什么樣的濃度才可以用？70%的濃度，所有這些東西，咱們剛才有同志介紹了，前不久在北京我們所召開了一次會議，中國醫藥設備工程協會召開的會議，因為我們所是一個專業委員會，來的各大市級醫院的，有出國考察過的，有參加過GMP編制的，有培訓的教師幾十位，談到了空調系統能不能用臭氧消毒，大家一致提出了共識，后來有一位同志去美國進修的，跟美國FDA的人學習，他給我介紹情況，我專門了，空調系統要不要加臭氧消毒？他很形象地把雙手一攤，你們為什么要這樣多此一舉？從美國人來看，要凈化再加消毒，沒必要，這是老外的話，可能比咱們的話分量足一點。所以告訴大家這個共識，這用不著，要用風來稀釋它，因為空氣消毒已經過濾過了，如果系統新風過濾再加強，回流以后再加強就不用加了，空調系統像之前講的在風口之外了，沒有吸進去就沒有細菌繁殖。表面怎么樣？有細菌，表面細菌用化學試劑一擦就消毒了。還有今年5月在北京德國專家跟我們講了，進了細菌怎么辦？他說既然有細菌了，意思是在背面，5分鐘就死亡，當然就我看的情況5分鐘長一點，可能50分鐘、5小時死掉了，如果干風吹，沒有水、沒有營養，細菌不死才怪。所以對我們凈化來講，他會掉下來活著的是外行話，我們要把它滅死，為什么不在航空站上用、空間站上用？那樣的消毒辦法不合理。所以這些東西根據從美國以及學這個的GMP的人回來，講美國專家的意見，根據我們以前的意識和體會，只有真正做到了凈化，沒有別的方法。所以從GMP看不出來，GMP是把我們的空氣凈化當作了*的控制全過程無菌條件的手段，好事還是壞事？把你抬起來了，抬不好摔下來是壞事。

    高中效過濾器，接下來空氣凈化系統為什么？你看咱們高中效過濾器，它可以達到92-98%的效率，這個數值都一致通過，別講的方法都不是一致通過，要經過幾個小時的循環，還有除菌和除塵，有的是這樣的，有的是那樣的，又是除菌又是除塵，沒有什么副作用，效率比較高，是一次通過的。

    過濾器，物理阻隔，*，一次性，衛生部消毒規范指出潔凈室空氣滅菌只用空氣凈化過濾方式，阻力大。從這看來，GMP把我們的技術當作技術，我們的空氣凈化可以承擔這個重任，你找不出第二個了。這是*個要求。

    第二個要求，對于無菌藥品，不但要求應根據產品特性、工藝和設備等因素，確定無菌藥品生產用潔凈區的級別，也就是要實現靜態級別，而且要求每一步生產操作都應達到適當的動態潔凈度標準，動態就是工作狀態，條件很復雜。尤其是動態標準，對潔凈空氣，動態和靜態還不一樣，更高了，所以潔凈空氣要求不一樣了，氣流均勻性要求不一樣了，人員的出入管理和來回出入等都提出了更高的要求，因為對我們提出要求來講，順便對這個問題提出了更高的要求，氣流方式要注意更好了，有的可能要成流了，還要控制了等等，所以第二個要求是關于動態要求。

    第三個要求，對高風險的操作區（如灌裝區、放置膠塞桶、敞口安瓶和敞口西林瓶區以及無菌裝配或連接操作的區域）的背景環境，提出了比過去高100倍的潔凈要求，如何實現是一大難題。我們現在提的不一樣。這高100倍不是鬧著玩的，現在我們不談對不對，有沒有道理也不談，談也無濟于事了，以前談過了，現在我們談的是怎么樣去zui少地投資、zui少的能量、zui簡單實現它，過了時間這個考驗再說。我們技術只能這樣，不可能把法律法規改過來，所以我們不談它怎么樣、對不對、有沒有需要。我們只看時間，有好幾種情況剛才有同志介紹，A區是封閉到底的，還有一種是封到一半高一點的或者1/3一點的，這些情況不一樣，根據不一樣的情況難得要求也是不一樣的。B區密封到底是不是到低？如果到底了A區空氣對B區空氣有什么貢獻？沒什么貢獻了，這個時候按照原來的均勻分布的計算，是計算不出來的，幾百次。按照老的計算也比較大，為什么？原來我們沒有遇到過這個問題，叫亂流改級，亂流改級的問題是主流區里要擴大，這的學問很大，擴大以后好處多多，原來我們在方法里面講的是系數，一個風口額定18次，按這個計算的系數。如果我不這么算，或者是我要擴大主流區一倍，那這樣系數降低了，降低了很多很多。但這種情況之下，B區是要48次，標準狀況要切記，現在我講特殊情況才滿足。怎么來的？在我的新出版的書里面有全面的介紹，怎么算出來的？為什么這個系數要這么取？因為這方面是我搞出來的我知道，在我的書里也有介紹。條件是擴大主流區工作截面，擴大主流區以后，是否要80倍以上，那很厲害，按照額定功率來做的，擴大主流區以后結果就不同了。假如A區不到底，這樣算下來的結果也有保守的做法，A區面積占到整個房間的1/5，外面區不用數，這在我們設計里面也遇到了情況。這樣的情況大家想一想意義多大，本來我們大家簡直是沒法弄了，現在告訴我們，我們基本上可以解決，我們有的課題還要做，這是很有意義的東西，今天我講的結果可能還有一定的變化情況，大家回去以后要做些論證或者是考慮，如果是拿出了完整的報告出來了，那成果就非常大了。源頭是歐盟出了方法，他們就是一句話，按照我們國內寫標準，如果沒有方法墊底，就像銀行一樣沒有銀行儲備是不能套票的，沒有跟著這個是不能寫的，什么時候達到？不是說標準不能寫，大家編不編都知道，現在標準是什么樣的搞不清楚，你可以寫出來再去摸索。所以現在可以告訴大家這個問題獲得了初步的解決。

    第四個要求，對層流區工作臺截面風速提出了98版GMP提的要求，什么要求？*是比常規潔凈室高的要求，即“層流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36-0.54米/秒”。大家注意是在它的工作區域，工作區域是有高度的，美國大概是0.75米高，中國的習慣是0.75-1.5米高的工作區，更準確的說是工作面，工作的區域達到1.3米，我們原來的接近值是講的送風口風要達到0.45米/秒，傳統的要0.45米/秒。現在要求0.45米/秒的工作區域，那送風口就不是0.45了，是0.6、0.7了，這是更高的要求了。所以這樣的層流A區工作面積要求要輸入，因此更加難。

第五個要求，對亂流潔凈室的換氣次數提出了一種新要求，即在任何運行狀態下，潔凈區過濾空氣的送風應該能滿足確保在任何運行狀態下有足夠的自凈能力。也就是說任何情況下都要有足夠的自凈能力，什么自凈能力？后面的話跟著說了，“生產操作全部結束后，操作人員撤離生產現場并經15-20分鐘自凈后”，潔凈區“應當達到”靜態級別。就這個要求，既然歐盟已經寫了，我們國家也跟著寫了，這個要求是間接地告訴我們換氣次數，因為自凈時間怎么保證？是靠自凈的風量口的，風量越大自凈時間就越短，我告訴大家經過計算，我的新書里面有，咱們達到靜態級別的質是不高的，都比我算下來的自凈換氣速度要少，自凈是多少？我們以前說是300米，早上來了開機我把它叫做開機制定時間，不一定要運行機制，啟動了，把它的會議室搞好開始工作。這時間假定大氣中融入了10萬級，什么概念？這幾年我們大氣容量降低了，大概是過去的2/3，總的來講平均程度高于30萬。10萬套來比較在外面，因為藥廠接近廠房，肯定會有垃圾堆積的。在10萬級的情況下，開機治理關鍵技術亂一下，6級的38層，7級要28次，9級是9次，這是開機制定時間。現在GMP要求什么？要求你停機以后20分鐘，我們取大的需要20分鐘，這樣算下結果怎么樣？從7級到5級是27.5次。我們的結果既滿足直徑的需要又滿足動態需要。這個數字對于外面來講，十萬級原來是十幾次，是因為都從十倍降下來，不管是萬還是十萬，這也沒什么不合理的。

    第六個要求，*次像國外那樣，為了始終維持無菌狀態，對無菌藥品的凈化空調系統提出了系統運行的要求：“無菌藥品生產的潔凈區空調凈化系統應保持連續運行，不得經常關閉”，因此，在能耗上、設備機電性能上，管理上都相應有了更高要求。

 第七個要求，對氣流的作用提出了超乎專業的要求：“應當能夠證明所有氣流方式不會導致污染風險并有記錄，（如煙霧實驗的錄像）”，應該證明氣流方式不會導致污染風險，怎么證明？比如說煙霧實驗的錄像，這個要求怎么實現？我們以前做過煙霧或者是絲線來觀察氣流組織，但是在動態生產廠房要做這個東西，會不會對生產有影響？從專業角度來看，各種氣流方式的優缺點、圖像，甚至如何設計都已經很成熟了。實在不清楚就加上數模計算，加上數模計算、除特殊的布置方式、特殊的氣流組織外一般不再去現場驗證。但新GMP仍然提出了這方面的要求，說明由氣流引發的交叉污染的擔心。怎么樣認識氣流組織、怎樣評價、怎樣檢測？對氣流組織的評價標準沒辦法定，所以只能憑主觀，沒有執行的可能性。所以怎么樣檢測這一部分？對非專業人員更是難題。我們是比較專業的，要對其他人更加摸不著頭腦。

    第八個要求，*次提出隔離操作要求，“高污染風險的操作宜在隔離器中完成”，所謂高污染風險是指zui容易受到污染的情況，如灌裝口，特別是灌裝速度慢、廣口瓶、容易長菌的灌裝物等等。凈化空調技術如何配合隔離器就是一個新課題，當然首先要知道什么是隔離器，什么是關鍵地區要用隔離器，因此又要知道什么是關鍵區域。無菌加工區里面打開產品容器的地方，與產品容器相關聯的地方，無菌生產區里面密封容器或者是密封裝置和機器的接觸面，在熱流經過以后冷卻的時候，任何過濾器連接、打開或者是組裝，容器或者是密封裝置和機器接觸面已清洗完畢，等待滅菌后進入無菌生產區，這個時候都是關鍵點。但是要設定一個時間點，不能超過兩小時。組裝以滅菌的設備，這是我剛才講的關鍵點，是我們搞空調凈化關鍵的地方，這個地方可能要有隔離器操作，隔離器工藝是很難做的。

    第九個要求，為了不至于對小于等于20粒/立方米的大于等于5μm為力的誤判，要求潔凈度的空氣采樣量每點不少于1立方米，這比電子行業的要求還要苛刻。我們GMP要求是0.5個μm，要求就是0，表面上是嚴格，大是怕有誤差。現在它不是0，要求到20個粒/立方米，為什么是20？因為20顆正好是1個可以衡量的關鍵點數值，這個數值更好是4.8級。這個怎么做？有同志講一個立方太大了，沒有必要，動態要求又不一樣，其實動態的相反，動態要看這點能不能生產，我要借這個地方，測了一下走了，走了以后管用嗎？走了以后門開著，情況不一樣，這個情況都不一樣，就像咳嗽一樣，說動態監測的應該長時間地大容量地監測，它借這個話又說回來了，動態要也么做，靜態是穩定過程，咱們學數學都知道，穩定過程是靜態的，它可以滿足大小的需要，就是28.3L/分的計算器時的需要，小的是0.2就夠了，它是穩定過程的。現在穩定過程是1個立方米，為什么？是為了湊5個μm。這個1立方米已經定出來了，我們沒有什么理由不執行。我們看了整個的規范，結果得出一個結論，當用大于等于28.3L/min計數時，按zui少采樣點公式計算采樣點數目，每個采樣點采樣一次，每次35.4min。這個問題解決了，當然還有人提到等速采樣，我不知道這個是怎么提出來的，提出來的根據怎樣等速采樣？每一點的采樣速度要和氣流速度等同，我說辦不到。很難做的問題怎么會提出來呢？GMP提出來等速采樣是RO91和跟著它提出來的，在我的書里面有詳細的解釋。關于等速采樣的結論，就是在單向流系統中，應當用等速采樣，0.54、0.53、0.52、0.51都不一樣，當不能或未作等速采樣時，如采樣速度高于或低于氣流速度超過10%，對采樣結果必須進行校正，校正就可以了。怎么校正？就是真實采樣濃度等于采到的濃度除以計算所得的濃度比。我們計算很多的粒子，實際相差10倍大不大？夠大的了，其實差那么大，根據這個去計算，很簡單的，對于0.5個μm不用計算，小粒子不怕，對于大粒子，5個μm的，大于0.5公分也不用擔心。這個時候誤差也不超過5%，5%就不用校正。因為工程還是10%，5%是肯定可以的。這就是吃了定心丸了，可以不用害怕了。那我怎么知道這個是怎樣的情況？書里就有告訴你，基本在10%以內。否則你們哪一位同志、哪一個單位都很難去做。

第十個要求，提出了動態監測的要求，動態是多變的、隨機的，剛才我講了必須是多點的、足夠的時間、足夠的采樣量為基礎，動態監測必須建立在靜態監測合格的基礎上。

第十一個要求，提出了表面染菌量指標，這涉及到新的裝飾用材、生產、管理、平時的清潔消毒等多項要求，對很多人這是全陌生的，因為以前沒有過，所以要去熟悉它，這是新問題。

    第十二個要求，對照明和溫濕度提出了適當的要求，而未像GMP（1998）那樣給出了不合適的數字，這在后面有說明，這對設計是一種方面。濕度45-60%是很不對頭的，冬天45%是怕靜電、怕人不舒服，現在說不要那么高，zui怕的是給空氣加濕產生細菌，我本人親自在山東實驗，冬天加濕加到40%多一點根本就上不去。我在書里有一個計算，從30%加到40%能量大很多，加很多水，水有很多能量，到45%的人并不舒服，冬天的話30%就夠了。所以它沒有提要求是好事，原來提要求是不對的。

    第十三個要求，對相鄰相通而不同級別房間的壓差提出了不小于10Pa的高要求，同級別的相鄰房間也應有適當的壓差。10Pa很難，怎么辦？增加通風量，實際上是離得比較近的，現在我們研究了以后知道，壓差有一定值，關起門來純理論上是0.25Pa，美國人把壓差，現在剛性的壓差提出標準了，5Pa夠了，5Pa一波動出問題了，因為房間太嚴了，這是個錯誤的觀念，什么地方嚴？門下流的風，太嚴了新風進不來了，沒有新風量了，要排風了，門一開也沒有新風量流出去了，關起門來門縫里頭，1個Pa很小，進不來了。為什么是10Pa，這是要探討的，為什么不是15-25Pa，10-15Pa因為英寸的單位標準是12.5Pa，我們國家的壓差系統zui小都是0.5μm，新的歐洲的指南里也寫著5Pa可以，歐洲有沒改，10-15Pa，12.5Pa感覺挺別扭，我想10-15Pa比較好，所以我們就寫大于10Pa，我揣測是這么來的。詳細的理論證明過，不多說。從理論講壓差不小以10Pa，超過6Pa以后都沒有明確的區別。

   對以上是對新版GMP進行了深刻的解讀，而且給我們對*、B級的設計指明了方向，解決了我們設計中的一大難題。

    解1、按照上面的的說法，不用臭氧殺菌？

回答：對，這樣的方法不保險，普通手段是可以的，但是比過濾器的效果差遠了，新的GMP上寫著不得用紫外線，只要是潔凈用房都不能用紫外線消毒，但是普通的是可以的，比如說廁所，用紫外線照著可以的。不是說不能用，一般的還是可以用的。

   解惑2、第四個要求我有點不太明白，提到工作區域的送風速度0.36-0.54。

   解答：從高一點的區域里面是0.36-0.54，就是0.45加減20%。

    提問3：這個要求非常高，如果工作面達到這個風速，出口風速肯定要0.7左右，那么這種情況下，會不會產生另外一個問題，就是運行的噪聲會加大。

    解答：這是垂直的，搞隔離器里面，大到0.45，如果是敞開的就很難了。

    提問4：如果是敞開的在這樣的情況下噪聲很高。

    解答：對。

    提問5：現在新版的里面噪聲值有提嗎？

  解答：沒有提，空調是零考慮的，不寫。

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